大脑中有数十亿神经元，正是这些神经元之间的相互交流使我们能够思考、活动和体验各种情感。神经元之间的信号传递发生在一个特化的结构，叫做突触。在那里，电信号诱发突触前膜释放神经递质，这些化学分子扩散到突触后膜并激活其上的递质受体通道，将化学信号转变回突触后的电信号，这个过程叫做突触传递。突触并非稳定不变，而能够根据其经历的活动增强或减弱其传递效能。这种动态变化叫做突触可塑性，是学习记忆的细胞生物学基础。
我们的主要研究方向就是要阐明突触传递和可塑性的基本机理，以及这些过程中发生的偏差如何导致一系列神经系统疾病。
突触传递的完成依赖于突触前后一系列蛋白精确有序的分布，而其中最关键的，是突触前递质释放位点和突触后受体之间的空间关系。我们最近的研究揭示了一个全新的突触结构组织原则，称为跨突触纳米柱。这一结构通过富集突触前后一系列关键蛋白，包括突触前介导递质囊泡分泌的蛋白、突触后一系列支架蛋白和递质受体等，将突触前递质释放位点和突触后受体的高密度区在空间上偶联起来，有效增强了突触传递的效能。传统观点认为，突触传递的调节发生在两个位点：突触前递质释放概率，和突触后受体的数目。我们的发现提示，在这两个元素之外，他们之间在纳米尺度上的空间关系很可能是突触传递和可塑性调节的另一个重要的位点。更重要的是，这很可能也是突触受一系列致病因子影响的敏感靶点。
因此，我们目前的主要研究方向集中在纳米柱结构的分子机制以及这一结构如何在可塑性和病理过程中重组并介导突触功能的变化。此外，我们的研究也涉及其他突触功能的调节过程，包括蛋白合成转运和细胞器的活动等等。
要解析这些复杂的分子间相互作用和生理过程，需要对蛋白组织和突触功能进行高时空分辨率的检测和分析。为此，我们使用前沿的活细胞共聚焦成像和超高分辨显微成像技术对培养的神经元和脑组织进行观测。尤其是，通过开发和改良包括PALM, STORM and PAINT等方法的单分子定位成像技术，我们能够在纳米尺度上对突触蛋白的分布和动态进行测绘。通过进一步与电生理以及遗传学等方法相结合，我们可以在单突触水平上研究其微观结构和生理功能之间的关系。
空间组学成像技术的开发和应用
RNA在组织中的空间特异性表达决定了从细胞分化发育到生物体疾病衰老等关键生命过程，但同时获取单个细胞的全转录组表达信息及其空间分布特征在技术上存在巨大挑战。空间转录组技术的发展克服了这一障碍，因而被Nature Methods评为2020年的年度技术，也被Nature评为2022年重点关注的七大技术之一。目前主流的空间转录组技术包括基于测序和基于成像两大技术路径。前者已有较成熟的商用产品，但由于芯片孔径过大，很难实现真正意义上的单细胞分辨率。后者仍在快速发展中，可轻松实现单细胞精度，但存在基因通量、成像效率和成本过高等困难。
我们和中科大瞿昆教授课题组合作开发了一种全新的空间转录组成像技术——“编码扩增特征序列荧光原位杂交技术”BASSFISH，并开发了一整套算法，实现了对原位组织中数百种RNA分子的单分子成像和高效分析。我们认为BASSFISH技术在基因通量、成像效率和成本间实现了更优平衡，有利于大尺度样品的高通量、大规模、低成本的成像分析。
